Эмтрицитабин API

Конкурентное ингибирование и обрыв цепи ДНК

Конкуренция с субстратом: FTC-TP близко имитирует природный субстрат дезоксицитидинтрифосфат (dCTP) и конкурентно связывается с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ-1 (RT) или ДНК-полимеразы HBV.

Блокада элонгации (обрыв цепи): из-за отсутствия 3'-гидроксильной (-OH) группы в оксатиолановом кольце FTC, как только FTC-TP включается в растущую вирусную одноцепочечную-цепочечную ДНК, он предотвращает образование последующих 3'-5'-фосфодиэфирных связей, что приводит к немедленному физическому обрыву цепи синтеза вирусной ДНК.

Увеличенный внутриклеточный период полураспада-и минимальная митохондриальная токсичность

Высокий индекс селективности: по сравнению с НИОТ первого-поколения (такими как AZT и ddI), FTC-TP демонстрирует чрезвычайно низкое сродство к клеточным ДНК-полимеразам человека и (особенно демонстрирует незначительное ингибирование Pol, который отвечает за репликацию митохондриальной ДНК). Следовательно, он проявляет минимальную митохондриальную токсичность.

Увеличенный внутриклеточный период полувыведения-TP: FTC-TP обладает увеличенным внутриклеточным периодом полу-полупериода в лимфоцитах человека, составляющим более 39 часов, что обеспечивает надежную молекулярно-фармакологическую основу для введения один раз-в день (QD) и надежную защиту при пред-контактной профилактике (PrEP).

После проникновения в клетку эмтрицитабин (FTC) фосфорилируется ферментами хозяина до его активной формы, эмтрицитабина 5'-трифосфата. Этот метаболит конкурирует с природным субстратом дезоксицитидинтрифосфатом за обратную транскриптазу ВИЧ-1. Будучи включенным в вирусную ДНК, он предотвращает дальнейшее удлинение цепи. Поэтому исследования учитывают как воздействие исходного соединения, так и образование его активного внутриклеточного метаболита.

Эмтрицитабин также обладает активностью против вируса гепатита B (HBV), но он не одобрен в качестве отдельного-самостоятельного лечения хронического гепатита B. У людей с коинфекцией ВИЧ/HBV прекращение приема препарата,-содержащего эмтрицитабин, может повлечь за собой острое ухудшение течения гепатита B.

Замены M184V и M184I в обратной транскриптазе ВИЧ-1 играют центральную роль в исследованиях устойчивости к эмтрицитабину. Они также имеют отношение к перекрестной-резистентности с ламивудином, близким аналогом нуклеозидов. Об активности схемы, содержащей эмтрицитабин, против резистентного ВИЧ нельзя судить только по API; Для интерпретации необходимо знать генотип вируса, фенотипическую чувствительность, если таковая имеется, а также активность других препаратов в схеме. Эти особенности делают эмтрицитабин полезным для изучения противовирусных стратегий отбора и комбинированных стратегий.

Эмтрицитабин оказывает системное воздействие после перорального применения, имеет низкую степень связывания с белками плазмы и выводится преимущественно через почки. Снижение функции почек меняет фармакокинетику и это необходимо учитывать при разработке готового-продукта. Это особенно важно для комбинаций с фиксированными-дозами: их компоненты могут иметь разные требования к применению при почечной недостаточности, поэтому корректировки, применимые к одному-препарату эмтрицитабину, не могут автоматически применяться к комбинированному препарату.

Профиль безопасности эмтрицитабина следует интерпретировать в контексте готового препарата и полной схемы антиретровирусной терапии. Острое обострение гепатита В после прекращения приема препарата вызывает особую тревогу у людей с коинфекцией ВИЧ/ВГВ. И наоборот, риски, связанные с другим компонентом комбинированного препарата, не следует автоматически относить к самому эмтрицитабину. Исследования API должны отличать свойства отдельного соединения от взаимодействия внутри препарата и результатов, наблюдаемых при клиническом использовании.