Эртуглифлозин API

Сверх-высокое селективное ингибирование почечных транспортеров SGLT2

Целевая селективность: эртуглифлозин проявляет более чем 2000--кратную селективность в отношении SGLT2 по сравнению с SGLT1 (в первую очередь экспрессируется в тонком кишечнике и миокарде), обеспечивая точное ингибирование реабсорбции глюкозы в почках и одновременно устраняя нецелевые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Механизм действия: Конкурентно связывается с транспортером SGLT2 в сегменте S1 проксимальных канальцев почек, блокируя 30–50% фильтруемой глюкозы и сопровождая реабсорбцию натрия, снижая уровень глюкозы в плазме и индуцируя натрийуретический диурез.

Восстановление тубулогломерулярной обратной связи и снижение внутриклубочкового давления

Увеличение доставки натрия в плотное пятно активирует канальцево-гломерулярную обратную связь, вызывая сужение афферентных артериол для уменьшения внутриклубочковой гиперфильтрации, гиперперфузии и повреждений, вызванных физическим стрессом.

Метаболическое переключение субстратов и митохондриальная защита

Вызывает быстрое-метаболическое состояние, способствуя липолизу и печеночному кетогенезу (например, -гидроксибутират). Кардиомиоциты и почечные клетки используют кетоновые тела в качестве эффективного энергетического топлива, увеличивая выработку АТФ и снижая потребление кислорода.

Важный исследовательский вопрос заключается в том, как системное воздействие и выведение глюкозы с мочой могут меняться в разных направлениях. В исследовании почечной-почечной недостаточности, описанном на этикетке продукта в США, экспозиция эртуглифлозина в плазме увеличивалась по мере снижения функции почек, тогда как 24-часовая экскреция глюкозы с мочой снижалась по мере увеличения почечной недостаточности. Таким образом, более высокая концентрация препарата в плазме не обязательно указывает на более сильную реакцию выведения глюкозы.

В исследованиях на животных и в клинических исследованиях следует одновременно измерять функцию почек, уровень глюкозы в крови или нагрузку фильтрованной глюкозой, концентрацию препарата в плазме и выведение глюкозы с мочой. Интерпретация фармакодинамической активности только на основе концентрации в плазме может скрыть различия, вызванные моделью заболевания.

Эртуглифлозин выводится в основном за счет O-глюкуронидации, опосредованной UGT1A9 и UGT2B7, с образованием двух глюкуронидных метаболитов. Окислительный метаболизм, опосредованный CYP-, представляет собой меньший путь. Эртуглифлозин также является субстратом гликопротеина P- (P-gp) и BCRP. Эти свойства делают его полезным для изучения глюкуронидации, идентификации метаболитов и мембранного транспорта.

В исследованиях взаимодействия следует различать ингибирование ферментов, индукцию ферментов и статус субстрата-переносчика. Субстрат-переносчик сам по себе не обеспечивает клинически значимого взаимодействия с каждым ингибитором этого переносчика.

VERTIS CV оценивал эртуглифлозин у людей с диабетом 2 типа и установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием. Первичный комплексный сердечно-сосудистый результат соответствовал критерию не меньшей эффективности по сравнению с плацебо; результат не следует описывать как доказательство превосходства в снижении частоты основных сердечно-сосудистых событий. Анализы сообщили о более низком риске первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, а результаты исследования почек предоставили основание для дальнейшего исследования. Статус и статистическую интерпретацию каждой конечной точки следует указывать отдельно.

Исследования безопасности должны учитывать риски, связанные с ингибированием SGLT2. Текущая маркировка в США предупреждает о кетоацидозе, обезвоживании, инфекциях мочевыводящих путей, генитальных микотических инфекциях, некротическом фасциите промежности и ампутации нижних- конечностей. Гипогликемия также требует внимания при применении эртуглифлозина с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина. Кетоацидоз может возникать без обычно ожидаемой степени гипергликемии, поэтому одно только измерение уровня глюкозы в крови не может его исключить.

Исследования API и животных должны соотносить введенную дозу с измеренным системным воздействием, функцией почек, состоянием жидкости и конечными показателями,-связанными с кетонами. Концентрация, которая кажется безопасной в выбранной клеточной модели, не может заменить токсикологическую-дозировку или оценку риска для человека.

Диабет 2 типа и нарушения обмена глюкозы-липидов

Широко используется для оценки восстановления функции -клеток поджелудочной железы при глюкотоксичности, улучшения чувствительности к инсулину и регуляции печеночного глюконеогенеза.

Сердечно-сосудистая защита и ремоделирование миокарда

Используется на моделях ишемии/реперфузии миокарда, гипертрофии сердца и сердечной недостаточности для изучения его эффективности в ослаблении фиброза миокарда, улучшении функции эндотелия и ингибировании пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.

Диабетическая нефропатия и фиброз почек (ХБП)

Применяется для оценки снижения соотношения альбумина-к-креатинина в моче (UACR), подавления эпителиально-мезенхимального перехода почечных канальцев (ЕМТ) и подавления сигнального пути TGF- 1/Smad.