Экстракт порошка камптотецина

Специфическое нацеливание топоизомеразы I (Topo I)

Механизм действия: Камптотецин является первым известным специфическим ингибитором топоизомеразы I (Topo I). Во время репликации и транскрипции ДНК Топо I отвечает за расщепление и воссоединение одноцепочечной-цепи ДНК, чтобы уменьшить напряжение сверхспирализации. Камптотецин специфически связывается с «комплексом ДНК Topo I-», образуя стабильный ковалентный тройной комплекс, который предотвращает повторное -связывание нитей ДНК.

Цитотоксический механизм: когда механизм репликации или транскрипции сталкивается с этим тройным комплексом, он вызывает необратимые разрывы двухцепочечных-цепей ДНК (DSB), активируя апоптотические сигнальные пути (такие как p53) и индуцируя запрограммированную гибель клеток в опухолевых клетках S-фазы.

Основной фармакофор и баланс,-зависимый от pH

Молекула камптотецина содержит критическую структуру лактона E-кольца.

Взаимное превращение, зависящее от pH-. В физиологических условиях (pH 7,4) форма карбоксилата с открытым-кольцом и форма лактона с закрытым-кольцом существуют в динамическом равновесии. Только закрытая-кольцевая форма лактона обладает противо-опухолевой активностью. Карбоксилатная форма с открытым-кольцом не обладает противо-опухолевой эффективностью и с высоким сродством связывается с сывороточным альбумином человека (ЧСА), что приводит к тяжелым токсическим побочным эффектам, таким как геморрагический цистит и миелосупрессия.

Ботанические источники и добыча

Источники: в основном извлекается из плодов (Fructus Camptothecae), коры корня или коры дерева Camptotheca acuminata.

Процесс экстракции: в традиционных методах для выщелачивания используются органические растворители (такие как хлороформ, этанол или метанол) с последующей экстракцией, обесцвечиванием, перекристаллизацией или колоночной хроматографией для очистки.

Синтетическая биология и зеленое производство (будущие направления)

Чтобы преодолеть ограниченность природных растительных ресурсов, биологи-синтетики выясняют путь биосинтеза монотерпенового индольного алкалоида (MIA) камптотецина для создания гетерологичных биосинтетических платформ (клеточных фабрик) в хозяевах, таких как дрожжи или табак, что обеспечивает устойчивое и экологически-производство предшественников и сырья камптотецина.

Из-за присущих природному камптотецину недостатков-таких как плохая растворимость в воде (плохо растворимый порошок), низкая стабильность в плазме (нестабильное лактоновое кольцо) и высокая системная токсичность-структурные модификации на основе ядра камптотецина (CPT) стали хрестоматийным примером медицинской химии.

• Полу-синтетические водорастворимые-производные:

Топотекан: водо-растворимая боковая цепь (-CH_2-N(CH_3)_2) введена в положение C-9, а группа -OH в положение C-10, что значительно улучшает растворимость в воде и биодоступность; его применяют в клинике при мелкоклеточном раке легких и раке яичников.

Иринотекан (CPT-11): модифицированный по C-10 водорастворимой дипиперидино боковой цепью, действующий как пролекарство, которое высвобождает активный метаболит SN-38 in vivo посредством расщепления карбоксилэстеразой; он служит средством первой линии лечения колоректального рака.

• Стратегии структурной модификации:

Модификации кольца A/B. Замены электроно-акцепторными или электроно-донорными группами в C-9, C-10 или C-11 могут существенно изменить сродство связывания с Topo I и повысить стабильность лактонного кольца.

E-Защита кольца: предотвращение открытия и инактивации лактонного кольца в плазме посредством разработки пролекарства (например, этерификации) или защиты гидроксильной группы в 20 положении.

Экстрагированный натуральный сырой порошок камптотецина представляет собой кристаллический порошок от бледно-желтого до светло-желтого цвета, который служит идеальным основным ингредиентом для разработки новых наноносителей.

• Инкапсуляция наноносителей и физическая защита

Липосомы и полимерные мицеллы. Инкапсуляция высокогидрофобного камптотецина в гидрофобное ядро ​​наноносителей изолирует его от окружающей среды плазмы, защищая лактонное кольцо от щелочного гидролиза/раскрытия кольца и продлевая полу-период его циркуляции in vivo.

• Целенаправленная и точная доставка

Конъюгаты антител-лекарственных средств (ADC): такие как сацитузумаб говитекан (SG), нацеленные на TROP-2, где токсичной полезной нагрузкой является производное камптотецина SN-38.

Нанопролекарства и самособираемые материалы. Химия полимеров используется для ковалентного связывания камптотецина с гидрофильными остовами посредством стимулирующих-чувствительных связей (например, дисульфидных или кислотных-чувствительных связей), что обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного средства в микроокружении опухоли.